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　　医药网3月9日讯　泽布替尼是中国首个获得FDA突破性疗法认定、首个在美国获批的本土研发抗癌新药。继先后在美国、中国获批后，近日该药又传出好消息，阿联酋、加拿大均批准了泽布替尼的新药上市申请，分别用于治疗复发难治型套细胞淋巴瘤（MCL），以及治疗华氏巨球蛋白血症（WM）。   　　接连拿下美国、中国、阿联酋和加拿大的上市许可，泽布替尼“出海”步履不停，这也证明“让中国新药走出国门”的理想不是痴人说梦，而是切实可行的目标。泽布替尼的成绩除了与百济神州自身多年的耕耘布局密不可分，也离不开时代赋予的机会。   　　特别是最近5年多来，在政策鼓励、资本加持、 人才回流、技术推动的多重利好下，中国创新药产业的发展达到新高度，国内制药企业正以前所未有的速度发展迭代。药物研发的创新内涵也从me too 、fast follow向me better/best、first in class层层推进，与海外公司之间开展项目合作也出现了license in与license out交相辉映的大好局面。随着“立足中国、面向全球”成为越来越多本土创新药企业的发展愿景，“自主开发+授权合作”也随之成为了创新药国际化的重要战略。   　　01 中国创新药国际化稳步推进   　　2019年之前，没有一个中国企业自主开发的创新药登陆国际市场。即便是早期的临床注册及试验研究，选择去欧美同步开发的中国药企亦是寥寥无几。公开资料显示，最早在中美两国申报新药临床研究的品种是磷酸瑞格列汀，由恒瑞医药于2009年向FDA提出临床研究申请并获得批准。   　　得益于中国 药品审评审批制度改革的提速，尤其是2017年中国成为国际人用 药品注册技术协调会（ICH）正式会员之后，本土药企积极开拓国际市场，创新药的中美双报和同步开发成为焦点。越来越多中国企业向FDA递交临床研究申请材料。   　　据不完全统计，2017年之后中美双报的临床获批数量较2017年前翻了近10倍。且最近两三年已有数家本土药企开始尝试国际多中心临床研究。以泽布替尼为代表的中国创新药产品国际化注册稳步推进就是其中一个典型。   　　公开资料显示，泽布替尼在全球开展了近30项临床试验，包括超过20项全球性临床试验，其中用于美国申报的数据之一就来自一项开放性、多中心的I/II期临床试验AU003研究。截至2021年1月，泽布替尼的入组患者超过3100名，其中超过2400名患者来自海外。   　　与此同时，泽布替尼除了已经获批的四个国家外，还在全球递交了超过20项相关上市申请，涵盖五大洲40多个国家和地区。凭借良好的临床数据表现，泽布替尼在FDA批准之前就曾多次获得FDA授予的“孤儿药”资格，以及“快速通道”、“突破性疗法”、“优先审评”等资格认定。   　　除了中美双报数量不断激增，近年来中国药企也加大了向FDA寻求孤儿药资格认定的申请力度。早在2016年，泽布替尼先后获得FDA授予的3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。   　　中国药企获FDA孤儿药认定数量   　　从2014年至今，中国药企拿下了70多个孤儿药资格认定，并且其数量呈井喷式增长。尤其是2020年共有19家中国公司获得35项FDA孤儿药资格，亚盛 医药凭借4款药物囊获8项孤儿药资格认定成为最大赢家；百济神州、君实生物则分别以4项和3项认定位居其后。   　　突破性疗法认定通道由FDA于2012年设立，旨在加快用于治疗严重疾病、并在早期临床研发阶段展现良好疗效的药品的开发和注册流程。获得突破性疗法认定一般意味着这个药物有较高的创新水平，未来也极有可能会给某个疾病的临床治疗实践带来重大变革。   　　2019年1月，FDA授予泽布替尼突破性疗法认定，这是FDA首次对中国新药授予该资格。这项认定的授予，标志着中国新药在走向全球的进程中迈出重要一步。至今，已经有7个中国创新药拿到FDA的突破性疗法资格。   　　获得FDA突破性疗法认定的中国创新药 　　注：xevinapant最早是由亚盛医药的前身亚生公司开发，2011年转让给了Debiopharma，德国默克3月1日以8.98亿欧元引进该药的全球权益   　　一直以来， FDA的批准被视为全球通行证，国际上很多药企都以追求获得FDA认可作为产品品质的最高荣誉和保证。中国创新药想走出去，想要进军国际市场，去海外开展临床试验、获得海外监管机构认可，是其中关键的一步。   　　澳大利亚药物管理局（TGA）对于临床前要求采取备案制，只要在动物实验上的数据不错，即便有些数据还不够完整不能达到FDA的要求，药企去TGA申报亦可先启动项目。此外，澳大利亚还有超过40%的研发费用退还，可以减轻药企的研发负担。   　　对于一些肿瘤免疫疗法，动物实验数据很难起到较好的预测和借鉴意义，如果能越早进入到人体试验，对产品的后续开发越能起到积极作用。   　　为缩短药品上市时间，降低开发成本，不少中国创新药企闯荡海外临床试验过程中，将“首秀”选择在了澳大利亚。它们将在澳大利亚获得的I期临床试验数据呈现给日本、美国甚至中国等国家的监管机构，以实现滚动开发，提高效率。   　　2014年8月，泽布替尼在澳大利亚启动首个人体临床试验，并以此数据进行中美双报，加快在中美开展确证性试验的步伐。百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军曾介绍，在泽布替尼临床试验的早期，百济神州团队提出创新的策略，通过澳大利亚的I期临床资料，支持了中、美的II期临床和关键临床试验，后期通过中国的关键II期临床试验数据，又进一步支持了美国、中国，以及后续多个国家的上市申请和批准。   　　去海外开展新药临床试验，也正在中国创新药企中成为潮流。除了百济神州外，还有君实生物、康宁杰瑞、基石药业、复宏汉霖等诸多药企跃跃欲试，相继在海外启动了临床试验。   　　总体而言，借用不同国家/地区政策红利开展的国际多中心临床研究，既可以利用低成本敲开国外市场大门，又能随着其上市地域和适应症覆盖范围的不断扩大，降低产品边际成本，从而以更为亲民的价格服务患者。   　　而在中国，泽布替尼于2020年6月获得NMPA批准，半年后即以降价超过40%被纳入国家医保。随着2021年3月1日新版国家医保目录的正式执行，泽布替尼在国内从每盒（64粒/盒）11300元的上市价格降到了6336元的医保价。如若结合各地的报销比例，患者每月自付费用还将在此基础上进一步降低约60%～90%不等，极大地减轻了患者的治疗负担，让国内患者能够以亲民的医保价格，受益于国际品质的创新治疗方案。   　　02 创新药“走出去”的另一条路径   　　在政策环境、产业资本、技术进步多重因素推动下，国产创新药步入发展黄金期，成为一条拥有强大护城河的长期赛道。而随着本土药企创新能力的不断提升，以及外资 企业对本土药企创新实力的逐步认可，通过授权合作“走出去”，也逐渐成为国内制药领域常见的方式。   　　国内生物制药公司向海外公司许可（license out）项目的交易案例越来越多也可视为中国制药产业实力大幅提升的标志性事件之一。据医药魔方不完全统计，2017～2020年间中国生物制药公司对外license out的案例已经有39起，这个数字是2006～2016这10年之间发生license out交易案例数的3倍。   　　从首付款TOP10的创新药交易来看，除复宏汉霖的曲妥珠单抗生物类似药之外，其余license out项目主要是创新单克隆抗体项目和细胞疗法，受让方中则不乏强生、诺华、礼来这样的跨国巨头。   　　中国药企对外项目许可TOP10（按首付款）   　　从交易总额TOP10的创新药交易来看，百济神州、天境生物与跨国药企之间的交易在不断刷新纪录。位居首位的是，百济神州与全球制药巨头诺华今年1月就替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，预付款为6.5亿美元，里程碑付款为15.5亿美元，总交易金额超过22亿美元。   　　百济神州总裁吴晓滨博士曾在采访中介绍，百济与诺华的合作，不仅代表了国际制药巨头对于国内创新药品质的认可，也为PD-1的全球化，以及长期在联合疗法中的探索，带来了更广阔的可能性。据百济神州2020年财报披露，替雷利珠单抗将计划在2021年递交首个在海外市场的新药上市申请。   　　中国药企对外项目许可TOP10（按交易总额）   　　本土药企与跨国巨头的合作，既彰显了本土创新药企业的综合实力，也有利于加速国产创新药“出海”，服务全球更多的患者。从跨境交易趋势来看，中外医药公司强强联合，共同开发国内、国际医药市场或将成为常态。   　　03 中国新药出海，不仅仅是发达国家   　　中国药企的国际化、全球化应该是大势所趋。不过需要认清的是，若想参与全球的创新药开发竞争，尤其是美、欧、日等成熟市场的竞争，中国企业在营业收入、研发投入的体量上仍与世界巨头之间存在较大差距。   　　不过从另外一个角度来看，全球TOP10药企的营业收入绝大部分是来自于总人口不到20%的欧美日韩等发达国家，来自中国等新兴市场的收入依旧占比较低，这主要也是因为只有经济发达的国家才能容纳创新药相对较高的价格体系。   　　随着中国医药研发实力的不断增强，诸多本土药企积极布局创新药的国际化，未来还将会有更多的国产创新药寻求“出海”。除了进军美国、欧洲成熟市场外，利用研发成本的优势去满足欠发达国家的患者需求也是一个比较值得挖掘的差异化市场机会。   　　如何以高质量造福欧美日韩发达国家之外的全球80%国家患者？泽布替尼在全球五大洲40多个国家的布局策略，广泛覆盖了包括阿联酋、以色列、土耳其以及拉丁美洲和加勒比海、中东和北非地区的多个发展中国家，这也或许为产业发展指示了一个方向：获得FDA认可不是产品开发的终点，而是其进入全球其他国家的起点，其后续的商业化之路任重而道远。

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最后编辑时间为: 2021-07-21 08:58 Wednesday